１．「生殖細胞で消去されるエピゲノムと刷り込まれるエピゲノムの制御機構とその働き」
山口 新平 先生（東邦大学理学部生物科幹細胞リプログラミング研究室）
要旨：
ゲノムに付加されて付箋のように働くエピジェネティック修飾は生物が多様な生理機能を果たす上で必須の役割を担っている。哺乳類ではエピジェネティック修飾のほとんどは世代を超えず、生殖細胞の形成過程と受精直後に消去される。このエピゲノムの消去はリプログラミング呼ばれ、その分子機構は長らく謎であった。しかし、DNAの脱メチル化に関連するTET遺伝子の再発見によって理解が大きく進みつつある。始原生殖細胞でのリプログラミングでは、ゲノム上の殆どのDNAメチル化はDNA複製に伴って酵素非依存的に消去される。一方で、ごく一部のゲノム領域はこの機構では消去できず、Tetファミリー遺伝子の一つ、Tet1に依存して消去される。このようなTet1依存的な脱メチル化領域には減数分裂関連遺伝子やゲノム刷り込み（インプリンティング）遺伝子が含まれる。そのため、Tet1欠損マウスの生殖細胞では体細胞型のDNAメチル化が残存し、雌では生殖細胞の発生に異常が生じる。雄では生殖細胞は正常に発生するが、次世代に異常なDNAメチル化が伝達して発生異常を引き起こす。特にインプリンティング遺伝子領域のメチル化は次世代の胚発生において大きな影響を与え、胎生致死や成長異常など様々な表現型が顕れる。このように遺伝するエピゲノムによって制御されるインプリンティングは初期胚発生において重要な役割を担っているが、器官形成や成体の恒常性維持にどのような働きを果たしているのかは殆どわかっていない。我々は現在ノックインレポーターマウスや発生工学を用いた新規の手法を通じてこの疑問に挑戦している。本講演では最新の結果を交えながら世代を越えるエピゲノムの制御機構と機能について議論したい。
山口 新平 先生 ご略歴
【学歴】
2003年 3月 北海道大学理学部生物学科卒業
2010年 1月 京都大学医学研究科医科学専攻修了（医科学博士）
【職歴】
2009年 9月 京都大学再生医科学研究所・特別研究員
2011年 5月 米国・ノースカロライナ大学チャペルヒル校・博士研究員
2012年 8月 米国・ハーバード医科大学/ボストン小児病院・博士研究員
2013年 4月 日本学術振興会・海外特別研究員(兼任)
2015年 6月 大阪大学大学院・生命機能研究科・助教
2015年 4月 科学技術振興機構・さきがけ研究員（兼任）
2022年 4月 東邦大学・理学部・講師
２．「胎芽期・胎児期・新生児期環境とエピゲノム変化の関連」
秦 健一郎 先生 (群馬大学大学院医学系研究科/国立成育医療研究センター)
モデル生物では、胎仔期の環境による影響がエピゲノム変化を起こし、世代を超えて伝わることが多数報告され、ヒトでも分子疫学的研究から、同様の現象が報告されている。しかし、正確な臨床情報を入手可能な保健体制が整備された国々で、極端な飢餓や化学物質暴露などの症例を多数収集するのは極めて困難である。また、ゲノムの多様性に加えてエピゲノムの多様性（個体差）が存在するため、環境因子と関連する真のエピゲノム変化を同定するには、慎重な検証が必要である。
我々は、日本人集団を中心に、不適切な妊婦体重増加量、妊娠糖尿病、早産、胎児発育不全など、異常妊娠の出生児を中心に、エピゲノム変化（DNAメチル化変化）の有無を検索してきた。多くの症例では、実験動物のような明瞭なDNAメチル化変化の好発部位はほとんど見出せなかった。そこで、DNAメチル化値の外れ値検定を行い、その多寡を比較すると、疾患群では外れ値領域（≒DNAメチル化状態が乱れた領域）が有意に多く観察された。分娩後の臍帯血等を用いた研究では、重要な機能を持つ領域のDNAメチル化変化を起こした個体は淘汰されている可能性があり、むしろ、発生に必須でない領域にランダムに起こった可能性のあるエピゲノム変化の検証が有用と推察された。
本発表では、ヒトで観察されるエピゲノムの多様性やその解析手法を他の疾患研究分野の成果も含めて概説するとともに、我々のこれまでのヒト症例を対象とした研究成果を供覧し、ヒトで観察される環境–エピゲノム変化の解析戦略や今後の展開について議論したい。
秦 健一郎 先生 ご略歴
【学歴】
1992年3月 九州大学医学部医学科卒業
1994年4月 九州大学大学院医学研究科外科系専攻 入学
1998年3月 九州大学大学院医学研究科外科系専攻修了 博士（医学）
【職歴】
1992年6月 九州大学医学部附属病院産婦人科
1999年9月 米国マサチューセッツ総合病院 博士研究員
2002年11月 国立遺伝学研究所 人類遺伝研究室 助教
2006年10月 国立成育医療研究センター研究所 部長
2022年4月 群馬大学大学院医学系研究科 分子細胞生物学講座 教授
３．「マウス妊娠期無機ヒ素曝露によって仔の精子および父性経由で孫世代胚に誘導されるDNAメチル化変化」
〇野原恵子、鈴木武博、岡村和幸 （国立環境研究所環境リスク・健康領域）
要旨：
2000年代初頭に世界中でエピジェネティクス研究が盛んになり、同時に、環境因子の妊娠期曝露が子やさらにその後の子孫に後発的な健康影響をもたらし、そのメカニズムとしてエピジェネティクスの関与が示唆される、という研究結果が報告されるようになった。
無機ヒ素は、東南アジアや南米などの世界各地で地下水に高濃度に混入し飲用されることによって、発がんなどの健康被害をもたらしている環境因子である。また無機ヒ素は1990年代後半からin vitro実験などでDNAメチル化変化を誘導することが報告されていた。2003年、2004年の論文で、米国のDr Waalkesらは、オスが高齢期に肝腫瘍を発症しやすい系統であるC3Hマウスを用いて、妊娠期無機ヒ素曝露によって仔世代 (F1) 雄の肝腫瘍の発症率が増加することを報告した。彼らは肝臓のDNAメチル化変化の関与も示唆している。演者らはこのDr Waalkesらの実験系で、さらにF1雄を介して孫世代 (F2) 雄でも肝腫瘍の発症率が増加することをみいだし、2016年に報告した。この結果から、妊娠期の無機ヒ素曝露がF1胎児期に始原生殖細胞のエピゲノムを変化させ、F2に肝腫瘍増加の形質をもちこむと考え、F1精子のDNAメチル化変化に注目して次世代シークエンス解析を行った。また、環境因子による生殖細胞のDNAメチル化変化は受精時の初期化によって消去され、次の世代の胚には伝わらないのではないかという考え方があったが、この点についても検討をおこなっている。
本シンポジウムでは、マウス妊娠期の無機ヒ素曝露がF1精子のレトロトランスポゾンのDNAメチル化低下を誘導すること、そのようなメチル化パターンはF2胚でも一部維持されるという観察結果についてお話ししたい。
野原 恵子 会員 略歴：
お茶の水女子大学大学院人間文化研究科単位取得退学、同大学院助手を経て、1984年7月国立公害研究所（現国立環境研究所）研究員。国立環境研究所環境健康研究センター、主任研究員、室長、センター長、環境リスク・健康研究センター、フェロー、2021年より客員研究員。1993-1994年、NCI-JFCR Research Training Program Traineeとして Georgetown University Medical Center に留学。2002年から2016年筑波大学連携大学院環境科学研究科教授を併任。学術博士。
４．カネミ油症と継世代エピジェネテッィクス遺伝
Transgenerational epigenetic inheritance in Kanemi Yusho
〇澁谷 徹・堀谷幸治 （環境エピジェネティクス研究所）
要旨：
「カネミ油症」は、1968年に起きた国内最大の食品公害で、米ぬか油を摂取した当該世代に大きな禍根を残している。原因は加熱されたPCBが猛毒のPolychlorinated dibenzofurans (PCDFs)に変化し、それが米ぬか油に混入したことが原因であった。最近、当該世代の二世および三世においても同様の疾患が高頻度で起きていることが認められ、「全国カネミ油症治療研究班」でも後世代影響調査が行われている。私たちは「カネミ油症」の世代間継承問題に、「継世代エピジェネティクス遺伝：TEI」が関与しているとの仮説を立て、独自にその調査研究を開始した。TEIとは、原因物質にばく露されていない世代においても、何らかの毒性作用が認められる現象で、生殖細胞におけるエピジェネティックな修飾が世代を越えて伝達されることに起因している。これまでに動物実験において、多くの内分泌かく乱物質（EDCｓ）にTEI誘発が確認されている。これらのEDCsによるヒトの将来世代へのインパクトについても議論したい。
澁谷 徹 会員 略歴
1966 兵庫農科大学（現神戸大学農学部）卒業
1971 名古屋大学大学院農学研究科博士課程満了 農学博士
1973－2003（財）食品薬品安全センター秦野研究所
「化学物質によるマウス胎児細胞の突然変異誘発」
この間、国立遺伝学研究所・国立精神神経研究所・京都
大学放生研・理化学研究所ゲノム科学研究所共同研究員
2008 Tox21研究所（2022 : 環境エピジェネティクス研究所）設立
同年 環境エピゲノミクス研究会（EEG）設立幹事・代表幹事
研究テーマ
「環境化学物質によるエピジェネティック毒性学に関する文献調査」